Ученые из лаборатории стволовых клеток USC Нила Сегила определили естественный барьер для регенерации сенсорных клеток внутреннего уха, которые теряются при нарушениях слуха и равновесия.
Преодоление этого барьера может быть первым шагом на пути к возвращению клеток внутреннего уха в состояние, подобное новорожденному, которое готово к регенерации, как описано в новом исследовании, опубликованном в Developmental Cell.
«Постоянная потеря слуха затрагивает более 60 процентов населения, достигшего пенсионного возраста», — сказал Сегил, профессор кафедры биологии стволовых клеток и регенеративной медицины, а также отделения отоларингологии Тины и Рика Карузо Университета Южной Калифорнии — голова и шея. Хирургия. «Наше исследование предлагает новые подходы к генной инженерии, которые могут быть использованы для реализации той же регенеративной способности, которая присутствует в эмбриональных клетках внутреннего уха».
Во внутреннем ухе орган слуха, которым является улитка, содержит два основных типа сенсорных клеток: «волосковые клетки», которые имеют волосоподобные клеточные выступы, принимающие звуковые колебания; и так называемые «поддерживающие клетки», которые играют важные структурные и функциональные роли.
Когда нежные волосковые клетки повреждаются из-за громких звуков, некоторых отпускаемых по рецепту лекарств или других вредных веществ, это приводит к потере слуха у пожилых млекопитающих навсегда. Однако в течение первых нескольких дней жизни лабораторные мыши сохраняют способность опорных клеток превращаться в волосковые клетки посредством процесса, известного как «трансдифференцировка», что позволяет восстанавливать слух. К недельному возрасту мыши теряют эту способность к регенерации, которая также теряется у людей, вероятно, еще до рождения.
Основываясь на этих наблюдениях, докторант Литао Тао, доктор философии, аспирант Хаозе (Винсент) Ю и их коллеги внимательно изучили неонатальные изменения, из-за которых поддерживающие клетки теряют свой потенциал к трансдифференцировке.
В поддерживающих клетках сотни генов, которые управляют трансдифференцировкой в волосковые клетки, обычно отключены. Чтобы включать и выключать гены, организм полагается на активирующие и репрессивные молекулы, которые украшают белки, известные как гистоны. В ответ на эти украшения, известные как «эпигенетические модификации», гистоновые белки оборачивают ДНК в каждое ядро клетки, контролируя, какие гены «включаются», будучи неплотно обернутыми и доступными, а какие «выключаются», будучи плотно обернутыми и недоступен. Таким образом, эпигенетические модификации регулируют активность генов и контролируют новые свойства генома.
В поддерживающих клетках улитки новорожденных мышей ученые обнаружили, что гены волосковых клеток подавлялись как из-за отсутствия активирующей молекулы H3K27ac, так и из-за присутствия репрессивной молекулы H3K27me3. Однако в то же время в поддерживающих клетках новорожденных мышей гены волосковых клеток сохранялись «примированными» для активации за счет присутствия еще иного декорирования гистонов, H3K4me1. Во время трансдифференцировки поддерживающей клетки в волосковую клетку присутствие H3K4me1 имеет решающее значение для активации правильных генов для развития волосковых клеток.
К сожалению, с возрастом поддерживающие клетки улитки постепенно теряли H3K4me1, заставляя их выходить из примированного состояния. Однако, если ученые добавили лекарство для предотвращения потери H3K4me1, поддерживающие клетки оставались временно подготовленными для трансдифференцировки. Сходным образом поддерживающие клетки вестибулярной системы, которые естественным образом поддерживают H3K4me1, все еще были примированы для трансдифференцировки во взрослую жизнь.
«Наше исследование открывает возможность использования терапевтических препаратов, редактирования генов или других стратегий для внесения эпигенетических модификаций, которые задействуют скрытую регенеративную способность клеток внутреннего уха как способ восстановления слуха», — сказал Сегил. «Подобные эпигенетические модификации могут также оказаться полезными в других не регенерирующих тканях, таких как сетчатка, почки, легкие и сердце».
